一、脑缺血阈值的概念
临床上脑梗塞病人的症状多突然发生，然而脑血管阻塞和脑血流减少却是逐渐形成的，即脑血流减少和脑缺氧引发脑梗塞有一定的阈值。动物实验表明有两种损伤的阈值：功能性和结构性损伤的阈值。脑血流的氧分压低于19mmHg，脑电图出现可逆性的等电位波，而低于12mmHg时，则引发不可逆的脑电图抑制和结构损伤。进一步的实验表明脑血流低于0.15ml/g/min或低于正常值的30%时，脑诱发电位和自发性脑电图活动明显衰减。如果脑血流低于0.10ml/g/min或低于正常值的20%,则发生细胞膜的突然去极化，细胞外液钾浓度骤然升高。这表明低于0.15ml/g/min的脑血流是导致“脑电活动衰竭”的阈值，而低于0.10ml/g/min则是细胞膜衰竭的阈值。脑血流处于此两个阈值之间时，大脑表现为功能性的静息，而结构尚完整，这正是临床上脑梗塞边缘区（penumbra)现象。此现象在临床上非常重要，它为增加脑血流或采取其他措施以减缓这些部位的脑细胞的死亡并恢复其功能提供了依据。不同脑血流状态下。大鼠的脑血流在0.55ml/g/min时，50%蛋白质合成受到抑制，低于0.35ml/g/min时，则完全抑制。脑血流低于0.26ml/g/min时，脑组织的酸中毒非常明显，磷酸化和ATP也开始降低。脑血流低于0.1-0.15ml/g/min时，脑组织的钠－钾比例增加；细胞外液的离子浓度也发生改变。在局部脑缺血的周边区发生以下改变：首先是蛋白质合成酶抑制（0.55ml/g/min），随后mRNA合成酶抑制，并出现无氧代谢(0.35ml/g/gmin)，能量代谢衰竭（0.20ml/g/min）和细胞膜的无氧性去极化。脑血流在0.15-0.23ml/g/min时，脑电图和诱发电位也出现完全性抑制。脑缺血缺氧性损伤的组织学改变需要一定的过程，其改变的阈值主要依据脑血流减少的严重程度和持续的时间。脑血流在0.8ml/g/min，可引发选择性的神经细胞损伤；0.17-0.24ml/g/min时，可引发广泛性坏死（pan-necrosis）。一般来说，脑血流减少40-50%，引发脑电图改变和脑酸中毒。脑血流减少60%导致脑电图的等电位；减少到70－75％，诱发电位消失。脑血流减少到80％，细胞的离子内环境衰竭，钾离子被挤出细胞，而钠、氯和钙离子则进入细胞内，引起渗透性水肿。
需要指出不同种属的脑神经细胞其缺氧缺血的阈值不同，同种之间也有明显的个体差异。此外还与缺血缺氧的类型，以及动物实验的麻醉方法有关。当然，除了脑血流减少外，还有其他的因素可以引发缺血性脑损伤。阐明病理状态下脑血流，脑代谢，脑功能和脑神经结构之间的关系有助于临床诊断和治疗。
二、脑缺血性脑损伤的病理生理改变
脑缺血系指释放到脑组织的氧缺乏，病因包括氧供异常，脑代谢需求增加，以及脑组织的摄取异常。脑血流，血红蛋白浓度和动脉血氧饱和度明显降低也可导致脑缺血。
正常情况下，大脑摄氧量和能量需求比机体其他器官大，而能量储存却很少。因此，能量供给中断，主要是氧和葡萄糖，大脑很容易受损。即使是短暂的脑缺血也会引起能量代谢异常，并由此引发脑血流恢复后一系列生化反应，导致神经元和血管的损伤。神经元损伤的特点是细胞内酸中毒，细胞膜功能失常，兴奋性神经递质释放，细胞内钙超载和细胞性水肿。血管损伤伴有因血小板积聚导致的血管阻力增加和血脑屏障的破损，可以引发血浆外渗（血管性水肿）。酸中毒会增加自由基的形成。ATP依赖性的Na+/K+传递系统功能异常，细胞外的Na+进入细胞内，而细胞内的K+渗出到细胞外。细胞内钙离子的增加激活磷酸酶A2，由此引发细胞膜释放出游离脂肪酸，包括花生四烯酸。花生四烯酸氧化产生血栓素A2，白三烯和自由基。此外，谷氨酸，兴奋毒性和自由基在引发脑损伤方面也发挥重要作用。
钙离子可能是引发脑缺血病理生理系列改变的关键。钙离子存在于正常细胞的胞浆，在此发挥重要的生理功能，例如作为第二信使，辅酶等。钙离子可以通过许多途径加入细胞浆，包括神经递质闸门通道(neurotransmitter-gated)和电压闸门通道(voltage-gated)。钙离子也可以通过第二信使的作用自细胞内内质网的储藏处释放。钙离子的正常浓度范围由能量消耗过程精密调控，可以将其排除到细胞外，送入线粒体或内质网，灭活刺激钙离子自储存处释放的各种因素等。
发生脑缺血后，有两个有害因素同时干扰上述的正常调控过程。一是过多神经递质进入突触间隙，激活了各种钙离子进入细胞的通道；二是ATP供给衰竭，失去了将钙离子排出细胞的能量。钙离子在细胞内可激活各种脂酶，核酸酶和蛋白酶，这些酶在缺血状态下持续被激活会引发许多不良后果，包括直接的细胞结构损伤，脂肪酸自细胞膜释放以及启动基因的转录。此外，在再灌流期间产生的自由基会造成进一步的细胞膜脂肪降解和结构的破坏。花生四烯酸是环氧化酶和脂氧化酶的底物，在降解过程中产生各种前列腺素和白三烯。上述生理生化的改变可引发血管收缩，血管扩张，改变细胞膜的通透性以及白细胞的趋向性，所有这些改变又进一步加重缺血性神经元的损伤。尤其是大量的吸附在受损内皮细胞上的白细胞可以进入脑实质，造成缺血后的进行性脑细胞损伤。基因的转录可以修复受损的细胞结构，但是也可诱发细胞的凋亡。
乳酸的形成是脑缺血病理生理过程的另一个有害因素。氧供中断导致葡萄糖的无氧酵解，产生大量的乳酸。pH的降低进一步损害细胞内环境的稳定。脑缺血前高血糖会加重缺血后的脑损伤。
NO也与缺血时的病理生理改变有关。NO是弱酸，可以诱发产生更多的活性物质，被巨噬细胞用作“杀生物质”(killersubstance)。在脑缺血中，NO具有双重作用，即有益处又有害处。在局部脑缺血中，NO的血管扩张作用有助于促进侧支的脑血流形成；然而，在缺血后期，却加重神经元的损伤。
心跳停止引起的完全性全脑缺血，与脑血管阻塞或严重低血压引起的局部不完全性脑缺血的病理生理改变不尽相同。在不完全性脑缺血中，残留的脑血流可以提供一些氧和葡萄糖，产生一定的能量，从而预防不可逆的膜损伤；提高了脑细胞的耐受性。但是对于高血糖的病人，这种残留的脑血流可能造成不良的后果，其主要原因是酸中毒和产生氧自由基。
三、创伤性脑损伤的病理生理改变
即使在正常情况下能够耐受的低氧和低血压状态，但在脑创伤后，也会引发脑缺血。实验性脑外伤表明中度的低氧血症(PaO2=40mmHg)，或低血压加重神经功能的损伤，均影响大脑高能量磷酸盐的储存，引发脑内乳酸中毒。实验性脑外伤的猫，其脑血管的自动调节功能也受损。临床上严重的脑外伤病人，脑的氧代谢率通常受到抑制，脑血流明显减少，血管自动调节能力和对二氧化碳的反应力也发生异常改变。有些病人的脑血流下降系继发于脑氧代谢的降低，不仅脑血管的自动调节功能受损，而且升高脑灌流压并不能使脑血流恢复到正常水平。
生化反应对创伤性脑损伤有明显的影响，许多证据表明异常水平的兴奋性氨基酸释放并参与创伤性脑损伤的病理生理过程。啮齿类动物实验表明，创伤性脑损伤后细胞外液的谷氨酸水平明显升高，而且对谷氨酸受体拮抗剂如苯环己哌啶（phencyclidine）和左吗喃（dextrorphan）均可减轻创伤性脑损伤的脑水肿和改善其神经功能的评分。实验性创伤性脑损伤增加了磷脂酶的活性，导致脑组织中前列腺素水平的升高。环氧化酶和脂氧化酶活性的增加导致了氧自由基的产生，并导致脑血管反应力受损以及脑血管内皮细胞损伤。自由基清除剂和环氧化酶抑制剂可以恢复血管内皮的损伤和脑血管的反应力，这也说明氧自由基在创伤性脑损伤和脑缺血中起到了重要的作用。
因为急性脑创伤病人对低血压非常敏感，迅速纠正低血容量性休克是抢救治疗的基础。选择补充血容量的液体需要对静脉液体与脑水含量和颅内压有全面的了解。低张性液体，包括乳酸林格液可增加脑水含量和颅内压。乳酸林格液增加脑水含量比0.9%的盐水，6.0%羟乙基淀粉与0.9%盐水混合液，以及0.5%白蛋白与0.9%盐水混合液等高渗液体都明显。一般来说，快速输入6.0%羟乙基淀粉与0.9%盐水混合液补充血容量，增加颅内压的程度比用乳酸林格液要低。动物实验表明，与等渗性或低渗性液体相比，应用高渗性盐水(3.0-7.5%)补充血容量可以降低颅内压。补充血容量的液体应避免含有葡萄糖，因为高血糖会加重脑外伤病人的神经功能的损伤。
四、脑酸中毒－过度灌流
脑的氧供减少时，无氧酵解产生乳酸。氢离子积聚又导致大脑的充血。当代谢降低和血流正常时，可发生绝对性或相对性的脑血流增加。这种脑血流与脑代谢之间正常偶联的消失，称为过度灌流。过度灌流使脑静脉血氧饱和度升高，脑血流的自动调节功能以及对二氧化碳的敏感性丧失。脑外伤的病人，脑灌流压低于55mmHg或高于mmHg时，脑血管的自动调节功能出现障碍；颅内压等于或高于25mmHg时，也导致自动调节功能的异常。自动调节功能异常和高颅压病人的预后比无异常者要差。何时恢复正常的灌流状态主要有赖于缺氧的程度和时间。脑酸中毒和过度灌流常发生在全身缺氧，缺血性梗塞，创伤，肿瘤，血肿和蛛网膜下腔出血时。调控毛细血管静水压正常机制的障碍，使病理性脑水肿进一步恶化。
五、昏迷和癫痫
无论何种病因引起的昏迷状态均使脑代谢减低。脑干网状系统损伤时出现脑代谢降低，可能是属机体脑功能减少的正常生理调节。单侧脑干损伤而大脑半球正常的病人，其脑血流和脑代谢减少80%。但当发生全身性癫痫时，使脑代谢需求和脑血流量增加－％。伴随癫痫出现的过度抽搐和脑兴奋导致全身性和脑酸中毒，引起动脉氧减少，二氧化碳升高和末梢乳酸酸中毒。如果癫痫持续发作，会造成低血压甚至死亡。应用肌松药，并确保通气和氧合等措施可以预防低血压和酸中毒，以及脑酸中毒。癫痫导致脑酸中毒的确切机制尚不清楚。而脑血流与代谢需求失调是其原因之一。
六、颅内高压
引起颅内压升高的常见原因有颅内肿瘤，硬膜下和硬膜外血肿，颅内出血，急性脑水肿和慢性脑水肿等。脑血流量和脑血容量的改变是引起颅内压升高的主要因素，脑脊液循环在急性和慢性脑损伤的病理生理改变方面也具有重要意义。颅压升高不仅影响脑血流量和脑灌流压，还可以影响血脑屏障的结构和功能，更为严重的是急性颅压升高或失代偿性颅内压升高所导致脑疝，将危及生命。控制颅内压升高主要是有效的减少脑组织容量，脑血流量或脑脊液容量，包括手术切除减压，控制通气和药物等措施。治疗上既要消除引起脑容量增加的原发病因，又要降低任何一种组成颅内压成份的容量。紧急措施包括可通过过度通气减少脑血流以降低脑血容量，从而迅速降低颅内高压。有颅压高倾向的病人，治疗中应当避免导致血管扩张的措施。术前用药应当避免增加PaCO2；吸入性麻醉药物尤其氟烷应当慎用。
七、脑缺血引起的血脑屏障功能异常
脑缺血不仅引起血脑屏障的破裂，造成血管性脑水肿；还引起血脑屏障的其他功能异常，并由此引发直接或间接的脑损伤。脑毛细血管内皮细胞与其他器官不同的是，细胞之间的紧密结合处不被裂隙所中断，因而限制了蛋白质等大分子物质自脑血管渗出到脑组织。
（一）局部脑缺血引起的血脑屏障功能失常
许多研究表明持续的局部脑缺血时，血脑屏障的完整性可以维持数小时。猫的大脑中动脉阻塞4小时后，虽然脑水含量明显增加，但血脑屏障限制伊凡斯蓝(Evansblue)渗出进入脑组织的功能仍然完整有效。然而，血栓栓塞性脑卒中可导致血脑屏障渗透功能的早期异常。缺血后期发生的血脑屏障渗透性异常提示脑血管的损伤。
（二）全脑缺血后血脑屏障的功能异常
短暂的全脑缺血可导致血脑屏障急性或严重的慢性渗透性的改变。缺血持续的时间和缺血脑组织的温度是决定血脑屏障渗透性改变的重要因素。时间越长，脑温度越高，血脑屏障的损伤就越严重。同样情况下，低温可以减轻血脑屏障损伤和功能异常的程度。
（三）缺血性血脑屏障功能异常的后果
1.形成脑水肿根据血脑屏障是否破裂，可分为细胞性和血管性脑水肿。细胞性脑水肿系指血脑屏障完整，脑细胞水肿由细胞外间隙水肿所致。血管性水肿则是血脑屏障破裂、渗透性增加，血浆成份流入造成细胞外间隙的膨胀所致。临床上，大多数情况是细胞性和血管性脑水肿提示并存。脑卒中病人发生早期的细胞水肿时，血脑屏障尚完整；而晚期出现血脑屏障破裂和渗透性增加，会进一步加重细胞水肿。区分细胞性和血管性脑水肿有助于病理机制的阐述，但应用到临床病理并非总是一致的。白蛋白进入脑组织是血脑屏障破裂的有力证据。
2.正常情况下，血脑屏障可防止神经递质和有害物质进入脑组织。缺血造成的血脑屏障破裂，有害物质可进入脑组织，并造成神经损伤包括白蛋白，兴奋性氨基酸等。
3.脑缺血后再灌流早期就发生血脑屏障转运系统的变化，葡萄糖自血液向脑组织的转运降低。持续的局部脑缺血也造成牛磺酸（taurine)的转运降低，牛磺酸通过血脑屏障的转运是钠依赖性的，因而导致内皮细胞钠离子浓度的改变。牛磺酸转运减低有助于限制脑缺血期间的脑水肿发展。
4.内皮细胞损伤及氧自由基释放是引起脑损伤因素，花生四烯酸代谢产生的前列腺素和白三烯均引起缺血性脑损伤。脑微血管内皮是花生四烯酸代谢的主要源泉和场所，因为这些内皮细胞富含诱导性的NO合成酶，在缺血期NO产生增多。同时自由基和NO协同产生非常有害的过氧化亚硝酸盐阴离子。此外脑毛细血管还含有丰富的黄嘌呤氧化酶，也是产生自由基的主要途径之一。近年来发现脑血管内皮细胞参与免疫反应，即可以作为抗原－表达细胞，也是细胞作用靶。
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