化合物相关药品说明

甲苯磺酸索拉非尼片

多吉美

SorafenibtosylateTablets

JiaBenHuangSuanSuoLaFeiNiPian

成份：

化学名称：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐

分子式：C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S

分子量：.0

所属类别：

化药及生物制品治疗肿瘤的药物抗肿瘤药物小分子靶向治疗药物[4]

概况

甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。[5]

在临床前动物试验中显示了广泛的抗肿瘤活性。在美国和欧洲进行的治疗晚期肾癌的III期随机临床研究中，例接受过一次系统治疗(生物免疫或化疗)失败的晚期肾癌病人随机分为两组，一组接受甲苯磺酸索拉非尼(简称Sorafenib)，另一组接受安慰剂治疗。中期分析时已发生例死亡事件，结果表明两组的客观有效率分别为10%和2%，另分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定。

Sorafenib组的无进展生存期较安慰剂组延长一倍(5.8vs2.8个月,风险比为0.51)，且Sorafenib较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。Sorafinib组的生存期较安慰剂组长，风险比为0.72，但这一差异尚未达到统计学意义，由于这只是中期分析的结果，因此需到试验最终分析时才能对生存期作最后的比较。

Sorafenib治疗的耐受性良好，主要的不良反应为可控制的腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心/呕吐和食欲不振。

年12月，经美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。

年10月，欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼(多吉美)用于治疗肝细胞癌。

年11月，美国食品药品局批准多吉美用于治疗不能切除的肝细胞癌。

年8月，中国国家食品药品监督管理局的批准德国拜耳制药公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名称：多吉美）正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。[5]

药理作用

索拉非尼是多种激酶抑制剂

体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、VEBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为络氨酸激酶，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。体内试验显示，在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中，如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中，可抑制肿瘤生长和血管生成。

毒理研究

通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。

重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。

幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达mg/m体表面积时（相当于临床推荐剂量mg/m2体表面积时的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（mg/m/天）和牙质成分的改变（mg/m/天）。在成年犬未发现类似情况。致突变性：以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames试验）结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量为0.34%）。致癌性：未进行索拉非尼致癌性试验。

生殖毒性：未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。典型的改变包括大鼠睾丸、附睾、前列腺和精囊的退化和阻滞。当索拉非尼的日剂量达到mg/m体表面积（相当于临床推荐剂量mg/m体表面积时的0.3倍）时，这些效应比较明显。当剂量达到30mg/m/日时，在雌性大鼠的卵巢中可观察到黄体中心性坏死和卵泡发育停滞。对试验犬，当剂量达到mg/m/日时，出现生精管退化；当剂量达到1mg/m/日时，出现精液减少。大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产几率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m/天、36mg/m/天时观察到对胎儿的不良后果。

药动学

与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38%-49%。

索拉非尼的清楚半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。

给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。

吸收分布

索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高质饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。

当口服制剂超过0.4g每日两次时，Cmax和AUC的升高不成线性关系。

在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5%。

代谢和清除

索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有通过UGT1A9介导的葡萄糖醛酸化作用代谢。索拉非尼结合物可由消化道细菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，这使得索拉非尼的非结合成分可以被重新吸收。新霉素与索拉非尼联用时会干扰此过程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。 　　血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约9%-16%的血液分析物。

口服mg索拉非尼（溶液剂）后，96%的药物在14天内被消除，其中77%通过粪便排泄，19%以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有51%的原形药物随粪便排泄，尿液中未发现原形药物。酶抑制性试验人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。当咪达唑仑，右美沙芬，奥美拉唑（分别是细胞色素CYP3A4，CYP2D6和CYP2C19的底物）临床联合用药时，接着本品给药4周并不改变这些药物的体内暴露量。这些表明本品既不是这些细胞色素P同工酶的抑制剂也不是诱导剂。体外数据表明，索拉非尼通过UTG1A1和UTG1A9通路抑制糖苷酸代谢。当本品与伊立替康（其活性代谢物SN-38可通过UTG1A1通路进一步代谢）临床联合用药时，可导致SN-38的AUC增加67%-%。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UTG1A1和UTG1A9的代谢底物的暴露浓度。体外试验显示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分别是6和1-2μM。本品与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇（由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物）体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。当和索拉非尼同时用药时，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性抑制CYP2C9，其Ki值为7-8μM。通过患者（索拉非尼和安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。CYP3A4抑制剂酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次mg，连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼与CYP3A4抑制剂不可能具有临床药代动力学相互作用。

CYP酶诱导剂使用索拉非尼处理培养的人肝细胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性没有改变。这表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的诱导剂。临床上连续同时给予索拉非尼和利福平导致索拉非尼AUC值平均下降37%。其他CYP3A4酶活化诱导剂（如贯叶金丝桃，俗称圣约翰草，苯妥英，卡马西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代谢，于是降低索拉非尼的浓度。

特殊人群的药代动力学

老年人（65岁以上）、性别：人口数据资料显示不需根据患者的年龄或性别调整剂量。

儿童患者：尚无儿童患者的药代动力学数据。

肝损害患者：索拉非尼主要由肝脏清除。

轻度（Child-PughA，N=14）或中度（Child-PughB，N=8）肝损害患者的药物暴露与无肝功能损害患者的暴露范围一致。暴露量位于无肝损害患者的变化范围内。重度肝功能损害患者（Child-PughC）应用索拉非尼的药代动力学研究尚未进行。

肾损害患者：在一项临床药理学研究中，在正常肾功能患者、轻度肾功能损害（CrCL50-80ml/min）患者、中度肾功能损害（CrCL30-50ml/min）患者和不需要透析的重度肾功能损害（CrCL30ml/min）患者（n=8/组）中，对索拉非尼（单剂量mg）的药代动力学进行了评价。索拉非尼的药代动力学未受到肾功能低减的影响。对于轻度、中度或者不需要透析的重度肾功能损害患者不需要调整剂量。

种族：试验的药代动力学分析结果显示：索拉非尼血药浓度-时间曲线吸收相较慢、消除相时间长，药时曲线相对平缓。索拉非尼及其代谢产物的药动学参数有显著的个体差异。本研究中，台湾和大陆人去索拉非尼的Cmax和AUC（0-12h）与日本人的数值相似，这些组别间测定到的数据范围有很大部分的重合。

试验的药代动力学分析（24例）与之前的几个研究结果相似，稳态的血浆浓度在用药7日时达到，并在治疗期间相对稳定。药物代谢数据与日本的研究（试验）一致，索拉非尼Cmax，ss及AUCss分别在3-4mg/L和30·mgh/L。每种代谢物的相对数量与日本、白种人的结果也是一致的。中国患者的索拉非尼药代动力学与其他研究人群的是相似的。试验是在健康志愿者中进行一项药代动力学研究，主要目的是比较索拉非尼在高加索人和亚洲人中的暴露情况。在对照的条件下，对健康的、年龄相当的受试者在禁食的状态下给药，且不伴随可能导致药动学干扰的联合用药。日本受试者和中国受试者代表亚洲人种入选该试验。研究共入组了40名日本人、38名中国人和40名高加索人。研究数据表明，索拉非尼在亚洲受试者中的暴露量（AUC）比高加索受试者低30%。与高加索受试者相比，日本受试者血浆中索拉非尼AUC的几何平均值低25%，中国受试者低35%。该研究中观察到的日本受试者与高加索受试者的差异（25%）低于此前报告的数值（45%）。日本受试者与高加索受试者的平均Cmax间没有显著差异，中国受试者的平均Cmax比高加索受试者低16%。在单剂量药动学人种间比较和稳态药动学人种间比较的过程中观察到的药代动力学差异与群体药代动力学评估情况一致。使用在癌症患者中进行的七项单药I期临床研究的数据和来源于健康受试者的支持性数据建立了索拉非尼的群体药代动力学模型。在主要分析数据集中，高加索受试者占大多数（64.7%，n=），其次是亚洲人21.4%（日本人）。群体药动学分析（专门 　　和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，奥沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿奇素，伊立替康和多西他赛。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。

紫杉醇（mg/m2）及卡铂（AUC=6）伴随本品（每日两次，每次≤mg）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇（mg/m2，每3周1次）及卡铂（AUC=6）联合本品（0.4g，每日两次，不间断本品给药）使用时，致使索拉非尼体内暴露量增加47%，紫杉醇体内暴露量增加29%，6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉醇和卡铂伴随本品（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天）使用时不需对剂量进行调整；而在合用并且本品未停用的情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。

卡培他滨（mg/m2–mg/m2，每日2次，每21天为周期，于第1天-14天给药）联合本品（mg或mg，每天2次，不间断给药）给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量有15%-50%的增加，5-FU的体内暴露量有0%-52%的增加。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。

索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢物SN-38通过UTG1A1酶途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67%-%，同时伊立替康的AUC值升高26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。

多西他赛（75mg/m2或mg/m2，每21天一次）与索拉非尼（在21天治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西他赛用药时停用三天），可导致多西他赛的AUC增加36%-80%，Cmax提高16%-32%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎。

新霉素：新霉素是一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素，它通过影响索拉非尼的肝肠循环（见临床药理学，代谢与清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治疗后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。这种下降的临床意义尚不清楚。尚未对其他抗生素的效应进行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。[4]

药物过量：

尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。

索拉非尼的最高剂量为0.8g，每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。

如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。[4]

风险通报

索拉菲尼与骨坏死

通常认为骨坏死是由局部骨供血不足引起的，因此ONJ病理生理学的主要假说是颚骨的血管受到抑制。越来越多的文献将接受新型抗血管生成药物（酪氨酸激酶抑制剂和靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体）治疗后出现的颚骨和其他骨坏死联系在一起。索拉非尼已经被列为疑似与ONJ有关的抗血管生成药物。 　　目前美国多吉美（索拉非尼）的产品信息表明，索拉非尼上市后有ONJ的病例报告。截至年8月29日，世界卫生组织（WHO）全球个案安全性报告数据库系统（VigiBase）共有8例疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。截至年7月31日，加拿大卫生部还没有收到疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。ONJ的风险因素包括：放疗、牙槽手术（包括拔牙和种牙）、使用义齿、牙周疾病和其他疾病（如癌症、贫血和糖尿病）。已经报告的作为ONJ风险因素的药物包括抗再吸收药物（例如双膦酸盐和地诺单抗）、糖皮质激素、化疗以及抗血管生成药物。 　　为了降低ONJ的风险，推荐患者维持良好的口腔卫生。在治疗开始前进行彻底的牙科检查并采取适当的口腔预防措施，可有效降低药物相关ONJ的风险。

参考资料

·1.弋鹏圣,张鸣,徐明清.索拉菲尼治疗晚期肝癌的疗效与安全性评价[J].中国普外基础与临床杂志.(10)

·2.索拉非尼．摩贝化合物[引用日期-05-13]

·3.索拉非尼．化学品数据库[引用日期-05-13]

·4.甲苯磺酸索拉非尼片．医脉通[引用日期-05-13]

·5.索拉非尼．chemicalbook.[引用日期-05-13]

·6.IYERR，FETTERLYGA，THANAVALAY．Sorafenib:aclinicalandpharmacologicreview[J]．ExpertOpinPharmacother，，11(11):-

·7.药物警戒快讯．SFDA

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