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高糖血症与心脏手术患者主要不良事件发生率及死亡率的增加有关。在体外循环(cardiopulmonarybypass，CPB)期间通常会发生糖代谢紊乱。现已证明无论患者术前是否存在糖尿病，进行体外循环时都会出现胰岛素抵抗相关的应激性高糖血症发生。此外，CPB期间应激反应的显著增加会导致血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素、生长激素、肾上腺素和去甲肾上腺素水平升高，这些因素都被认为与高糖血症的发生有关。在CPB期间的高糖血症可予以胰岛素滴注治疗，但该方法有潜在的导致低糖血症和低钾血症等严重不良事件发生的风险。超短效阿片类镇痛药瑞芬太尼已被证明能有效抑制CPB和其他外科操作时的应激反应，并能缓解CPB期间的高糖血症反应。为了观察心脏手术期间持续输注瑞芬太尼对患者术中血糖管理产生何种影响，本文作者设计了开放性RCT研究，结果发表于年4月BritishJournalofAnaesthesia杂志。

目的：

观察与间断性给予芬太尼相比，在心脏手术期间持续输注瑞芬太尼是否能够降低有两次或两次以上高糖血症发作的患者占比，以及是否减少胰岛素的需求量。

方法：

研究对象为例CPB下行择期心脏手术的成年患者，手术均采用胸骨切开入路。患者被随机分为瑞芬太尼组和芬太尼组。瑞芬太尼组从麻醉诱导前动脉置管后开始持续输注瑞芬太尼直至手术结束，其速率为：非CPB阶段为0.1~0.4μg·kg-1·min-1；CPB阶段1μg·kg-1·min-1，或根据临床情况进行调整或停用。瑞芬太尼组患者不给于芬太尼。芬太尼组患者由医师根据术中情况间断给予单次剂量50~μg的芬太尼。

术中应用咪达唑仑、吸入性麻醉药、罗库溴铵维持麻醉。CPB期间目标红细胞压积至少维持在20%~25%以上。停搏液和预充液避免使用葡萄糖。根据需要给予去氧肾上腺素、去甲肾上腺素以及血管加压素以维持平均动脉压在60~80mmHg之间。瑞芬太尼组患者在胸骨缝合时静脉注射0.5~2mg氢吗啡酮用于术后镇痛；芬太尼组患者由临床医师决定是否使用氢吗啡酮。

患者入室后麻醉诱导前开始每小时一次连续24h血糖监测。胰岛素输注方案遵循手术室和ICU管理规定，目标是维持术中血糖在7.8~10mmol/L(~mg/dl)之间，术后血糖在7.2~8.9mmol/L(~mg/dl)之间。

本研究主要结局为两组患者术中出现2次血糖值10mmol/L(mg/dl)者占比的差异。次要结局为两组血糖控制效果，包括：最高、最低和平均血糖浓度；血糖10mmol/L次数；术中平均胰岛素用量；术后血糖浓度；24h累积胰岛素使用量；24h血糖变异性；低糖血症发生率；血钾异常情况。

在麻醉诱导前、CPB开始后30min、停止CPB前、手术结束时以及术后8h的时点检测激素(血清皮质醇、胰高血糖素、生长激素和糖皮质激素)和炎症因子(IL-1b、IL-6、TNF-α)水平。

结果：

共例患者完成研究，芬太尼组52例，瑞芬太尼组54例。两组患者基线数据无差异。与芬太尼组相比，瑞芬太尼组有更多患者使用了依托咪酯、对乙酰氨基酚、氢吗啡酮，瑞芬太尼组平均去氧肾上腺素使用量明显高于芬太尼组。在CPB期间，因发生顽固性低血压，有3位患者瑞芬太尼剂量下调。

术中血糖出现2次大于10mmol/L的患者占比，瑞芬太尼组(31.5%)显著低于芬太尼组(63.5%)，(RR:0.50;95%CI:0.32-0.77;P=0.)。

瑞芬太尼组术中血糖监测结果较好，胰岛素需求量明显低于芬太尼组；但术中输注瑞芬太尼对术后血糖控制无明显影响，结果如表3所示。根据混合模式回归分析，术中瑞芬太尼组平均血糖升高速率明显低于芬太尼组(0.3mmol-1·L-1·h-1vs0.6mmol-1·L-1·h-1;P=0.)。术后两组血糖升高速率无明显差异(-0.07mmol-1·L-1·h-1vs-0.05mmol-1·L-1·h-1；P=0.42)。在手术开始的第一个24h，有3例患者发生4次低糖血症(BG3.9mmol/L)(2例为芬太尼组患者，1例为瑞芬太尼组)。

表3围术期随机化分组血糖控制结果

在调整性别、年龄、BMI、糖尿病状况和糖化血红蛋白水平后，两组激素和炎症因子浓度的比较显示：与芬太尼组相比，瑞芬太尼组术中皮质醇和促肾上腺皮质激素浓度的平均升高水平明显降低。然而当纳入术后8h结果后，瑞芬太尼组皮质醇和促肾上腺皮质激素浓度无明显下降，结果如表4所示。

表4术中及术后应激激素及炎性细胞因子随时间的变化。根据性别、年龄、BMI、糖尿病状况和基线糖化血红蛋白调整的混合模型

瑞芬太尼组患者在术后13~18h疼痛评分显著高于芬太尼组(P=0.03)。瑞芬太尼组术后30天内再次入院率明显降低，两组患者术后其他并发症发生率无显著差异。

结论：

与常规间断给予芬太尼相比，持续输注瑞芬太尼可能更有助于控制术中血糖水平以及更有效抑制CPB期间的应激反应。

麻海新知的述评：

目前观点认为，在心脏手术中诱发高糖血症的主要因素为激素应激反应，而非胰岛素分泌水平的下降。应激激素如儿茶酚胺、炎性细胞因子可产生协同作用导致胰岛素抵抗和高血糖症。有不少研究已经发现瑞芬太尼具有抑制各类手术应激反应的作用。本文作者选择了CPB下心脏手术这一类型的患者，研究瑞芬太尼对其血糖水平的影响。结果显示尽管瑞芬太尼组患者给予的胰岛素量较少，其术中高糖血症发生几率更小；术中应激激素，例如ACTH的升高水平也较低。

瑞芬太尼可快速经血浆和组织代谢清除，是适合快通道心脏麻醉的用药。但作者也提到，较大剂量瑞芬太尼（1μg·kg-1·min-1）用于CPB，增加了术中对血管活性药物的需求。由于术中低血压与术后不良结局相关，所以降低瑞芬太尼到合适剂量似乎值得进一步探讨。TCI是另一种有效策略。已有研究证实，在非体外循环心脏手术中，其在抑制应激反应方面的效果优于持续恒速输注（0.5~1μg·kg-1·min-1）。

已有研究探讨了在胃切除术中给予瑞芬太尼抑制应激反应对术后减少胰岛素抵抗的作用。大剂量（0.5μg·kg-1·min-1）相对于小剂量（0.1μg·kg-1·min-1）应用瑞芬太尼可以抑制应激反应，并减少术后胰岛素抵抗。不过，本文将其设为次要结果，发现术后血糖控制并未改善，或与手术导致应激程度不同以及瑞芬太尼抗应激的程度不同有关。

研究尚有不足之处。例如，对临床医师用药未设盲；瑞芬太尼公司对研究项目进行了资助；芬太尼和瑞芬太尼的用药剂量并不对等；可能使用其他相关影响的药物等。此外，本研究并未

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