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蔡常洁.再谈肝功能不全病人营养治疗[J].中国实用外科杂志,,39(1):79-84.

再谈肝功能不全病人营养治疗

蔡常洁

中国实用外科杂志,,39(1):79-84

作者单位：医院重症二科，广东广州

E-mail：caichjie

mail.sysu.edu.cn.

肝脏是人体的重要器官，具有营养代谢作用。由于肝衰竭的进展、并发症的发生（包括感染、肝性脑病、腹水等）等，使营养不良成为肝硬化病人最常见的并发症。有研究指出，肝硬化病人均存在不同程度的营养问题［1］，80%失代偿期肝硬化病人和20%代偿期肝硬化病人会伴有营养不良［2］。所以，晚期肝病病人的营养状况是预测死亡的重要因素之一［3-4］。近年来，随着肥胖症病人的不断增加，也导致了非酒精性脂肪肝相关性肝硬化的急剧增加。营养不良、肥胖以及肌少型肥胖均会进一步恶化肝硬化病人的预后，降低存活率。因此，营养监测和营养干预对慢性肝病至关重要。本文回顾近几年国内、外慢性肝病营养学领域的研究，对其中仍然不确定的营养学方案进行梳理和分析，期望能对临床实践有所帮助。

1肝功能不全营养不良的现代流行病学研究

1.1病因和分级在肝功能不全营养不良中的地位和意义肝硬化病人的营养状态因病因和肝硬化的严重程度而异。尽管营养评估的方法千差万别，但是，由于临床上48.0%~80.3%的肝硬化病人会存在能量摄入不足，因此，其营养不良的发生率仍可高达65%~%［5］。其中，肝功能Child-Pugh分级Ａ级和Ｂ级的肝硬化病人营养不良发生率为21%~40%，Ｃ级则高达为70%~90%［5-6］。病因方面，50%~90%的梗阻性黄疸病人会发生营养不良，并且是终末期肝病最重要的预后因素之一。在未行大手术的情况下，营养不良与肝病病人升高的发病率和病死率呈正相关。在住院病人中，酒精性肝病病人营养不良的发生率高于非酒精性肝病病人，男性病人蛋白质缺乏则更为常见，具体原因尚不明确。由于肝细胞再生、伤口愈合和营养状态息息相关，因此，营养治疗对于需要行肝切除术的肝硬化病人而言，也有着举足轻重的作用［6］。

我国目前尚缺乏完整的流行病学数据。袁媛等［7］通过运用NRS对例肝硬化住院病人的营养风险评估与营养参数进行分析发现：例中有93例肝硬化住院病人存在营养不良风险，营养不良的发生率高达76%。其中营养不良风险病人中肝功能Child-PughA、B、C级营养不良发生率分别为30%、86%和%。

1.2肝功能不全病人中肥胖的流行病学和营养争议随着对肝功能不全病人营养支持的研究越来越深入，其争议陆续显现，比较突出的是关于肥胖肝功能不全病人的营养治疗。最近，除了营养不良之外，由于非酒精性脂肪性肝（NAFLD）引起的肝硬化逐年增加，越来越多的肝硬化病人出现超重或肥胖。这些病人也可能出现肌肉质量消耗，但由于肥胖并存，肌肉减少可能被忽略。脂肪型肥胖和肌少型肥胖可能会使肝硬化病人的预后进一步恶化。

在美国，1/3的人群BMI30。在过去的10年中，肝移植病人中肥胖人群已经增长到93%［8］。推测这与NAFLD相关［9］。在这类肥胖肝病病人中，能量需求往往存在争议。肝功能代偿良好但有肝纤维化表现，同时合并NAFLD的肥胖病人，减轻体重是最首要的；而肝功能失代偿同时合并NAFLD的病人，由于肝硬化疾病本身分解代谢旺盛的特点，往往伴有严重的营养不良和蛋白质缺乏，减轻体重尽管有益，但足量的蛋白质摄取则更重要。

1.3肝功能不全病人中糖尿病和胰岛素抵抗问题不容忽视2型糖尿病（T2DM）与NAFLD有很强的相关性，并且这类疾病的患病率也逐年增加。肝脏脂肪含量的增加和内脏肥胖均与胰岛素抵抗（RI）有关，RI是T2DM发病的重要前提［10］。慢性肝病病人容易发生RI。因为RI的存在，加上胰岛β细胞功能异常，这类肝病病人也更容易罹患显性糖尿病。由于RI发生率非常高，如果肝硬化病人有以下一种或以上情况，则原发肝病可能是糖尿病发展的始动因素：（1）罹患肝硬化至少5年以后才确诊有糖尿病。（2）无糖尿病家族史。（3）病人缺乏任何糖代谢功能不全的证据，如肥胖、能量过度摄入或药物副反应。（4）病人无血红蛋白沉着或胰腺外分泌功能障碍史［11］。有研究显示：铁蛋白浓度与RI有一定关系［12］。最近一项研究还发现：静脉切开术会导致铁蛋白水平下降，RI的发生率降低［13］。

代谢状态的改变不仅见于脂肪肝，也见于许多其他肝脏疾病，包括慢性丙肝（HCV）和隐源性肝硬化。HCV病人中糖尿病的患病率是普通人群的2~3倍。在这类人群当中，由于肝纤维化、肝细胞脂肪堆积，肿瘤坏死因子（TNF）-α的过量表达，均会导致RI，从而发生糖耐量异常。另外，活动性的病毒复制也会导致自身免疫系统的损害，从而引起胰岛β细胞功能不全，加速葡萄糖不耐受的发生［14］。糖代谢异常加上肝脏在碳水化合物代谢中的重要作用，一般认为：肝脏代谢功能的受损是引起肝病病人糖耐量受损的主要原因。然而，目前也有研究已经证实：RI也存在于肌肉中，所以在“糖耐量异常”这一病理生理变化中肝脏的作用反倒显得并不那么明确［15］。

无论是从饮食结构还是生活方式，对肝病病人的体重进行适当干预，可以帮助他们较好的控制血糖水平、改善RI的发生，同时也可以逆转肝脏组织学改变［16］。根据既往研究，我们建议BMI25合并糖尿病的肝病病人需要将目标体重减轻至少5%~10%［17］，以提高胰岛素敏感性［15］。如果每天可以产生~kJ（~0kcal，1kcal=4.kJ）的能量，就可以达到适度减重的效果。建议病人在住院期间还是以摄入高能量食物为主，不建议在住院期间减重。减重手术或减肥药物可能有效，但须谨慎服用。因为即使是肝功能代偿良好的病人，如果体重快速下降，也可能会导致肝功能失代偿的发生［18］。

2对终末期肝病并发症的营养观念的改变

2.1如何对肝性脑病（HE）病人进行营养目前已经不提倡利用血氨水平作为限制蛋白质摄取的治疗策略［17］。因为血氨的高低与HE的发生之间缺乏一定的相关性，同时也尽量避免对HE病人限制蛋白质的摄入，其每天摄入的蛋白总和总能量不能低于肝硬化病人的平均水平［17］。最近一项随机临床试验表明：对HE病人进行营养干预［能量.5~.4kJ/（kg·d），植物蛋白1.0~1.5g/kg，维持6个月］，与不进行营养干预相比，可以改善病人的中枢神经系统症状，并降低病人出现显性HE的风险［19］。

支链氨基酸（BCAAs）和芳香族氨基酸（AAAs）在肝病中的作用一直都是研究和争论的热点。肝衰竭时氨基酸代谢会发生改变，导致AAAs（如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸）在血循环中的水平升高，BCAAs（如异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸）在血循环中的水平则降低。由于AAAs能通过血脑屏障，充当假性神经递质，因此，AAAs的增加是导致HE发生的一个重要因素。在这个理论基础上，推测通过调整膳食中AAAs与BCAAs的比值，可以在保证充足蛋白质摄入的前提下，对HE进行管理。但是，也有部分研究并不支持这种观点，研究者认为补充BCAAs尽管可以降低血中AAAs的浓度，改善肝性脑病的症状，但是对降低死亡率、改善营养状态、提高生存质量并没有益处［20-21］。关于BCAAs的营养作用，以及其与不可吸收的双糖或抗生素相比哪个更有优势，目前还无法得出确切的结论［20］。

另外，单独使用L-亮氨酸，可以逆转因高氨血症导致的肌肉蛋白稳态的失衡［22］。睡前或午夜补充富含BCAAs的营养制剂时，BCAAs在改善血清白蛋白和防止肌肉分解代谢方面比普通食物更有益［17，23］。但是如果长期摄入BCAAs的营养制剂，因为其口感较差，部分病人依从性较差，难以坚持，所以推荐口服BCAAs颗粒制剂［17，23］。但是对于Ⅲ~Ⅳ期的HE病人，由于无法自主进食，则需要通过肠内营养（EN）给予［17］。此外，也应该对HE病人每日评估营养状况，以防止骨骼肌减少症的发生［17］。

谷氨酰胺曾被热捧为可以作为一种膳食补充剂，因为其能提供一定的氨基酸以促进肌肉发育。然而值得注意的是，谷氨酰胺在体内会转变为氨，从而会导致肝硬化病人血氨水平的增高［24］。尽管谷氨酰胺导致体内血氨水平升高的程度并不是很明确，但仍然建议肝硬化病人避免口服摄取谷氨酰胺补充剂。

益生元、益生菌、合生元（一种益生元和益生素的复合制剂）在治疗轻度肝性脑病中疗效评估正在进行。最近两项随机对照试验研究发现：与摄入含有双歧杆菌低聚果糖（FOS）的合生元相比，单纯摄入合生元的HE病人，血氨水平会明显下降，并减轻可以中枢神经症状［25-26］。另一项研究也发现不含有FOS的益生菌奶酪可以显著改善病人的HE症状［27］。尽管以上结论仍须进一步研究和临床实践证实，然而却说明了联合FOS的益生菌制剂，其治疗效果与HE的标准治疗方案——乳果糖是相似的，可是联合FOS的益生菌制剂却有更少的副反应、更高的病人依从性、更佳的治疗效果——即便出现中断治疗的情况，FOS的治疗效果仍然很稳定。因此，在HE病人中使用益生元、益生菌制剂，可以为他们提供一种比乳果糖更耐受、比抗生素治疗费用更低廉、风险也更低的治疗方案。益生元、益生菌这一领域的研究确实是很值得期待的［28］。

2.2难治性腹水病人的营养治疗和处理腹水的出现与营养状态的下降有一定的关系。合并腹水的肝硬化病人蛋白摄入量非常低，并且营养免疫状态很差。Aqel等［29］评估了肝硬化病人在放腹水前后胃肠道功能的变化。放腹水后，可以显著改善病人的早饱现象，同时能进食更多的能量。这个变化说明了腹水的释放可以增加胃容量。所以，合并有腹水的肝硬化病人的营养支持最重要的目标是减少腹水量的同时增加蛋白质的摄入。

腹水的一般治疗往往从限钠开始，每日摄入钠量≤2g［17］，同时使用利尿剂，这一策略已被证实对90%以上的病人都是有效的，可以使腹水体积减少到可接受的水平［30］。而对于合并腹水的肝硬化病人进行限制液体（1.0~1.5L）治疗并不是必须的，除非血清钠水平~mEq/L［30］。值得注意是，当有效血容量不足同时合并腹水时，限制性补液则更应该谨慎而行。难治性腹水指的是［31］：经限制水钠摄入、应用大剂量利尿剂等严格内科治疗后腹水无明显减少，且尿钠排泄20mmol/24h，肌酐清除率下降到20~50mL/min，并对醛固酮和袢利尿剂的利尿、利钠作用产生耐受。难治性腹水往往需要反复抽吸大量腹水。这不仅会导致体内液体丢失，同时会营养物质会以碳水化合物、蛋白质和脂肪的形式导致大量能量的丢失，这可能会进一步加重晚期肝硬化病人的分解代谢［32］。为了防止营养状况的进一步下降，这种能量损失需要及时补充。为改善血浆胶体渗透压，防止低钠血症和肾损害，在穿刺后进行血清白蛋白输注是临床上常见的治疗方法。但是，需要注意的是，此时补充白蛋白并不能改善机体的营养状态。有研究表明［32］，与对照组相比（低钠饮食，每天提供.5~.4kJ/kg的能量），夜间加餐或在穿刺后实施肠外营养（PN）治疗却可以显著降低发病率和病死率［31］。尽管如此，难治性腹水的病人在释放大量腹水后，我们仍不建议使用PN治疗方案来补充营养的丢失。

2.3肝肾综合征（HRS）HRS是急、慢性肝衰竭最严重的并发症［33］。对于HRS的营养治疗则需要遵循低钠、限制液体的原则。HRS一旦发展为慢性肾损害，需要行肾替代治疗，如果钾和磷水平升高，肾脏饮食可能会更合理［34］。

2.4营养治疗的实施途径：选择合理更重要对肝硬化病人实施营养支持的远期益处目前仍在探索［35］。因为肝硬化病情发生发展的过程中，病人很容易出现营养不良［2］，所以很难说明早期进行营养支持是否能改善总体住院率和病死率［36］。但是，年最新的一项开放标签、随机临床试验［37］发现，白蛋白的使用能显著改善肝硬化病人的长期存活率（18个月）。此外，也有研究认为：连续性或周期性喂养可以在早期作为口服饮食的补充，并且认为当经口饮食不能完全满足病人的能量需求时，采取这种激进式的营养支持方式可以改善总体住院率［2，38］。

胃肠道功能正常时，EN是营养支持的首选途径。欧洲肠外和肠内营养协会（ESPEN）营养指南建议，如果经口摄入的能量不能满足预估能量需求时，就应该开始EN，以改善营养状况或减缓营养下降的速度［39］。EN可以通过鼻肠管给予，对于没有出血的食管静脉曲张病人也应该实施此喂养途径。另一方面，当肝硬化病人罹患腹水、胃底静脉曲张，并合并有腹水渗漏、感染、或出血风险时，不建议（内镜或介入）经皮放置胃造口管。因为肝硬化病人均有不同程度的胃轻瘫表现，所以当经鼻胃管进行鼻饲营养治疗时，须定期回抽胃液，防止误吸，或者直接置入空肠营养管［40］。

晚期肝病病人不推荐常规摄入富含BCAAs的营养制剂，也没有必要作为肝病营养治疗的标准方案。免疫增强剂的使用目前也有争议，需要设计更为缜密的临床试验来进一步确定获益的目标肝病人群。高能量密度配方（≥6.3kJ/mL）制剂更适用于合并低钠血症和腹水的肝病病人，用以防止水、电解质紊乱，以及调节液体平衡。此外，高能量密度配方制剂的耐受性会更好，尽管这种配方制剂可以以较低的速率输注，但其仍然可以提供足够的营养和能量［41］。在肝肾综合征病人中，如病人存在持续性高钾血症和（或）高磷血症时，可使用低电解质配方（肾脏配方）。

EN不耐受时可以启动PN。对晚期肝硬化病人由于合并大量腹水，在行EN治疗时会出现恶心、腹胀以及腹部不适感。另外，由于全身血管阻力降低，导致血流动力学不稳定，会使用血管活性药。在这种情况下不推荐进行EN。如果蛋白质—能量需求不能通过肠道得到满足，则应考虑PN。由于血糖水平在进行PN治疗时失衡的可能性增加，因此，应严密监测血糖水平。如发生高血糖，葡萄糖摄入量应减少至2~3g/（kg·d）［2］。为了避免病人液体过负荷，PN配方需要进行浓缩。胆汁淤积症病人由于胆道排泄受损，应注意微量元素（如锰、铜等）的补充，但也要限制摄入的总量。葡萄糖和脂肪的比例应平衡，以减少脂肪变性的发生率。在接受长期PN的病人中，肠外脂肪乳剂的供给量须≤1g/（kg·d），以减少淤胆的风险。

关于PN输注方式，已有研究证实循环输注（cyclicinfusion）优于持续输注（continuousinfusion），前者对降低转氨酶有较好的作用［42］。当肝病病人需要长期进行PN治疗时，要定期复查转氨酶和电解质的情况。因为PN会引起肝脏细胞的脂肪变性、胆汁淤积，最终导致肝脏纤维化和肝硬化。如果PN进行过程当中转氨酶增高，并排除了药物和疾病进展等因素，则需要适当调整PN配方，这其中包括：减少葡萄糖和脂肪的含量，降低总热量，采取循环输注的方式和（或）最大程度的使用EN［43］。

2.5肝功能不全营养治疗方案的具体实施对于肝硬化病人而言，建议按需摄取适当的能量。进食的频率和时间对维持稳定的营养状况很重要。禁食一晚后，肝病病人的能量需求与健康者一致。但是，由于储存糖原能力降低，能量消耗的速度非常快，加上处于高代谢状态，所以肝硬化病人禁食10h后肝糖原几乎消耗殆尽，相当于正常人禁食3d后的状态。肝糖原储存减少会导致肌糖原使用增加、游离脂肪酸的氧化和肝酮体产生。这些代谢变化的连锁效应，加上营养本身摄入不足，导致体重迅速减轻，从而加重营养不良的程度。因此，肝硬化病人应避免长时间禁食，以最大程度减少蛋白质的丢失。喂养方案建议：少吃多餐为主，每天4~6餐以促进蛋白质的吸收。已有研究证实，肝硬化病人（代偿或失代偿）睡前或午夜加餐可以提高总蛋白水平［44］。另外，需要额外注意的是，住院病人由于第2天清晨需要抽血检查，往往需要禁食，建议抽血前1d静脉滴注2~3g/（kg·d）的葡萄糖，以防止低血糖的发生。

根据美国肠内和肠外营养学会（ASPEN）［45］和ESPEN［39］指南，所有稳定的肝硬化病人每日所需能量为.4~.4kJ/kg，蛋白质1.0~1.5g/kg；合并腹水时，根据病人干重或理想体重计算，每日所需能量.6~.4kJ/kg；没有肝性脑病时，蛋白质每日1.0~1.5g/kg，合并肝性脑病时，蛋白质给予量则降为0.6~0.8g/kg；对于危重症病人营养不良有再喂养风险时，每日所需能量建议62.8~83.7kJ/kg，蛋白质1.2~1.3kg/d；严重肥胖病人则需要根据Mifflin-StJeor方程计算静息代谢率。

建议所有肝硬化和急、慢性肝衰病人均接受基线营养评估。每日能量最佳摄入量为.4~.3kJ/kg，每日蛋白质最佳摄入量为1.2~1.5g/kg，全天少食多餐以及复合碳水化合物的夜间加餐能够使蛋白需求最小化。由于低钠会加重肝性脑病的进展，所以应坚持逐渐纠正低钠血症［46］。另一方面，也建议从饮食中摄取足量的蔬菜和纤维素。对膳食蛋白质不耐受的病人可服用支链氨基酸补充剂，失代偿期肝硬化病人可以短期补充多种维生素，建议每日膳食中含有25~45g纤维，同时须避免使用含锰的营养制剂进行长期治疗［46］。

导致HE的常见因素一般为急性肝功能衰竭、门体静脉分流和肝硬化3种，须特别注意这类病人的营养补充。HE病人推荐使用植物蛋白或者奶制品蛋白，如果病人可以耐受，这些蛋白优于动物蛋白。另外，可以根据HE的病因进行蛋白质的定量摄入。例如：如果HE是由急性肝功能衰竭导致，则蛋白质给予量可从0.5g/（kg·d），逐渐加量至1.0~1.5g/（kg·d），另外可考虑使用乳果糖或者利福昔明改善HE症状；脂肪可以占总能量的25%~30%；碳水化合物是能量的基础，占总能量的40%~60%。尽管如此，仍然不推荐给HE病人单独给予碳水化合物，建议给予复合型碳水化合物制剂，如蜂蜜或木糖醇［47］。

3结语

晚期肝病病人营养不良与存活率之前的关系错综复杂，并且受多种因素的影响。营养不良是肝硬化最常见的并发症且对预后有重要意义。此外，肝病的进展与营养不良的严重程度也有直接的相关性。和蛋白质—热量型营养不良导致明显恶液质的病人相比，慢性肝病病人更有可能出现微量元素缺乏，然而微量元素缺乏的表现却更为隐匿。对于肝病病人而言，无论是对营养状况的评估，还是营养状态的维持，一方面是势在必行，另一方面却处处充满挑战。随着肝病的进一步进展，病人可能会出现HE、腹水和RI等问题，这些病理生理的变化无疑增加了肝病失代偿期营养治疗的难度。由于晚期肝病病人营养不良的发生普遍存在，加上可能出现的一些严重并发症，对这类重症的肝病病人进行营养筛选、评估和干预显得至关重要。只有选择合适的营养筛选工具，进行个体化精确的评估，根据病情进展、选择合适的营养途径和配方，动态的进行营养干预和支持，随时优化晚期肝病病人的营养状态，才有可能改善肝病病人的病情和远期预后。

（参考文献略）

（-11-10收稿）

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